Или прогрессирующая миоклоническая эпилепсия 1 типа (далее – БУЛ) – это хроническое прогрессирующее наследственное нейродегенеративное заболевание, проявляющееся стимул-чувствительным миоклонусом, генерализованными тонико-клоническими приступами с возможным развитием атаксии, интенционного тремора, дизартрии. Это состояние считается тяжелым и инвалидизирующим заболеванием, но за последние годы качество жизни пациентов существенно улучшилось за счет адекватной терапии. Впервые эту миоклонус-эпилепсию описали как характерную для Финляндии H. Unverricht в1891 г. и H.B. Lundborg в 1903 г.
Эпидемиология
Цифры по распространенности болезни в разных странах варьируют, что связано как с более высокой частотой в регионах с тенденцией к близкородственным бракам, так и с различной доступностью диагностических методов, в том числе молекулярно-генетического. Можно предположить, что в некоторых странах она плохо диагностируется. Большинство случаев описывается в скандинавском и балтийском регионах, а также в странах вокруг Средиземного моря. Италия, Тунис и Алжир считаются эндемичными по этой болезни, так же как отдельные районы южной Франции. Распространенность в Финляндии наиболее высока и составляет 1,91:100000. Распространенность в Российской Федерации неизвестна.
Этиопатогенез
Тип наследования аутосомно-рецессивный. Болезнь в 90% всех случаев вызывается гомозиготной экспансией нуклеотидных повторов (C4GC4GCG) из-за мутации в гене цистатина В (EMP1 или CSTB), локализованного на хромосоме 21q22. У здорового человека на длинном плече 21-й хромосомы в локусе q 22.3, имеется ген, кодирующий синтез белка цистатина В (CSTB). Белок цистатин В является обратимым конкурентным ингибитором катепсинов (составляющих группу цистеиновых протеаз, находящихся в лизосомах). Основная функция катепсинов – это неселективная деградация внутриклеточных белков, а также участие в переработке антигенов и процессах окислительного стресса и апоптоза. Таким образом, баланс между белками цистатинами и белками катепсинами отвечает за нормальную функцию клеток. У больных БУЛ происходит мутация гена белка CSTB, локализованного в локусе 21q22.3, в связи с чем нормально функционирующего белка CSTB становится меньше, а уровень катепсинов, соответственно, значительно повышается, что обусловлено выходом ферментов из лизосом. Конечным результатом является выраженный дисбаланс между белками и срыв внутриклеточной регуляции. По данным недавнего исследования в Финляндии уровень компаунд-гетерозигот составил 8%. Нормальный уровень нуклеотидных повторов равен 2–3, пограничный составляет 12–17 повторов, вызывающий болезнь – 30–80. Тем не менее тяжесть болезни не зависит от числа повторов.
Клиника
Дебют в возрасте 9 – 13 лет. Манифестным проявлением обычно служат миоклонии при пробуждении. Затем они прогрессируют и становятся массивными, преобладают в мышцах плечевого пояса и разгибателях рук. Миоклонии нарастают при движении и могут переходить в генерализованные тонико-клонические приступы, а также провоцироваться ритмической световой стимуляцией и перемещением пациента из затемненного помещения в светлое. Параллельно нарастают явления мозжечковой атаксии. Возможен пирамидный дефицит. Отмечаются эмоциональная лабильность, депрессия и легкое снижение интеллектуальных показателей по мере прогрессирования заболевания. В течении заболевания имеет место чередование «благоприятных» и «неблагоприятных» дней, заметно различающихся между собой по степени выраженности и частоте миоклонических подергиваний и эпилептических пароксизмов. Продолжительность жизни не снижается. Ранний дебют заболевания – это плохой прогностический признак. Прогрессирующие, массивные миоклонии приводят через несколько лет к инвалидизации больных, однако с течением времени припадки могут становиться редкими.
Дифференциальная диагностика
Начальные симптомы могут быть настолько слабыми, что ставится диагноз ювенильной миоклонической эпилепсии, а признаки БУЛ могут проявляться только по мере прогрессирования заболевания. Дифференциальный диагноз включает другие миоклонус эпилепсии с сохраненной когнитивной функцией, например связанные с PRICKLE1 и SCARB2, которые были идентифицированы в нескольких семьях со схожим клиническим фенотипом.
Методы диагностики
Диагноз подозревается на основании электроэнцефалограммы, демонстрирующей светочувствительность в начале заболевания и действия миоклонуса, выявляемого полиграфией. Основная биоэлектрическая активность в начале болезни нормальна, постепенно она замедляется. Фотостимуляция провоцирует разряды на ЭЭГ в большинстве случаев. Характерны межприступные генерализованные спайк- и полиспайк-волновые разряды, а также полиспайк-медленная волна при миоклонических приступах. Большинство миоклоний не привязано к разряду, то есть миоклонус носит смешанный кортикально-субкортикальный характер. Именно в этом его отличие от миоклонуса при юношеской миоклонической эпилепсии.
Диагноз подтверждается прицельным молекулярно-генетическим тестированием на додекамерную экспансию CSTB. Когда у пораженного человека обнаруживается гетерозиготность по расширению додекамера, целесообразно провести молекулярно-генетическое тестирование на другие патогенные варианты CSTB либо путем целевого анализа более широкой панели патогенных вариантов, либо путем анализа последовательностей.
Магнитно-резонансная томограмма (МРТ) головного мозга либо нормальная, либо демонстрирует легкую атрофию коры (у немногих пациентов).
Лечение
Адекватно подобранная противосудорожная терапия может стабилизировать и улучшить состояние пациента. Считается, что бывает легче справиться с генерализован- ными тонико-клоническими приступами, чем с прогрессирующим миоклонусом. У пациентов с подтвержденным диагнозом следует избегать аггравирующих течение эпилепсии препара- тов – блокаторов натриевых каналов (фенитоина, карбамазепина, окскарбазепина) – и некоторых ГАМКергических препаратов (тиагабина, вигабатрина, габапентина и прегабалина). Кроме усиления миоклонуса некоторые из этих препаратов в отдельных случаях могут усиливать и атаксию у пациентов. Многие авторы также советуют воздержаться от назначения ламотриджина. Пока нет данных как об эффективности, так и об аггравирующем эффекте лакосамида.
Базовым препаратом считается вальпроат натрия, он может купировать большинство генера- лизованных тонико-клонических приступов, фотосенситивность и, отчасти, миоклонус. Однако у большинства пациентов невозможно ограничиться монотерапией данным препаратом, поэтому к нему добавляют леветирацетам, топирамат или зонисамид (все эти средства обладают антимиоклоническим эффектом). A. Lasek-Bal и соавт. рекомендуют комбинацию вальпроата натрия с клоназепамом (используется и клобазам, но эффект бензодиазепинов часто бывает нестойким). У некоторых пациентов бензодиазепины могут применяться транзиторно в периоды ухудшения миоклонуса с последующей отменой после достигнутого улучшения. У взрослых пациентов иногда используют фенобарбитал и примидон, однако в высоких дозах они вызывают негативные побочные эффекты, что ухудшает течение болезни.
В последние годы появились публикации об эффективности перампанела в качестве дополнительного препарата в лечении ПМЭ. Как известно, он эффективен при генетических генерализованных эпилепсиях, что предполагает механизм ингибирования кортикально-субкортикальной синхронизации. Существуют преклинические и клинические данные о том, что перампанел помогает не только бороться с приступами при ПМЭ, но и уменьшать кортикальный миоклонус как основную причину инвалидизации пациентов. В дополнительной терапии эпилепсии может оказаться эффективным и бриварацетам в средних суточных дозах от 100 до 150–200 мг; до 40% пациентов длительно (до 8 лет) продолжают принимать этот препарат.
Что касается пирацетама, работы по исследованию эффективности его применения относятся в основном к концу прошлого века. В 1998 г. М. Koskiniemi и соавт. сообщили о существенном сокращении миоклоний и улучшении походки в двойном слепом исследовании у 20 пациентов, особенно на высоких дозах (24 г/сут). В их исследовании отмечалась линейная зависимость эффективности от дозы препарата. Р. Genton и соавт. (1999) писали о том, что высокие дозы пирацетама (до 45 г/сут) позволили добиться стабильного и долгого эффекта у 12 пациентов. М. Fedi и соавт. (2001) на дозе 20 г/сут отмечали позитивный антимиоклонический эффект. Существенным недостатком в применении пирацетама считается необходимость приема большого числа таблеток и связанное с этим отсутствие комплаентности.
Может применяться стимуляция блуждающего нерва, но, как правило, она не имеет значительного эффекта. У единичных пациентов описано некоторое улучшение при проведении глубокой мозговой стимуляции.
Прогноз
Болезнь прогрессирует в подростковом возрасте в течение 5–10 лет, уровень инвалидизации разный – от пациентов, ведущих нормальный образ жизни с минимальными ограничениями, до больных, прикованных к инвалидной коляске или даже к кровати. Как правило, самостоятельная ходьба утрачивается в четвертую декаду жизни. Существует вероятность SUDEP (англ. sudden unexpected death in epilepsy – синдром внезапной смерти при эпилепсии), особенно у тех пациентов, которые не лечатся. В Финляндии, где болезнь, вероятно, протекает более тяжело, чем в других странах, ле- тальность достигает 25% у пациентов в возрасте около 54 лет; как причины упоминаются респираторные инфекции и суициды.
Таким образом, отдельные заболевания из группы ПМЭ редки, но в клинической практике эта группа встречается, и следует знать основные диагностические критерии данного синдрома в целом. Далее диагноз основывается как на отдельных характерных клинических и энцефалографических симптомах, так и на молекулярно-генетическом обследовании (экзомном секвенировании). Каждое заболевание из синдрома ПМЭ является мультисистемным и диктует необходимость наблюдения и лечения разными специалистами. Некоторые из заболеваний (например, нейрональный цероидный липофус- циноз 2-го типа) имеют специфическую терапию. При других (болезнь Унферрихта – Лундборга) лечение носит симптоматический характер. Тем не менее даже симптоматическое лечение, если оно правильно подобрано, может существенно облегчить течение болезни и улучшить качество жизни пациентов.
Врач-невролог ГБУЗ "Каменская ЦРБ" Архипов А.А.
